Un equipo internacional con investigadores de Vanderbilt descubrió que una nueva proteína de «punto de control» en las células del sistema inmunológico está activa en los tumores, y que su bloqueo, en combinación con otros tratamientos, es un enfoque terapéutico exitoso en modelos de cáncer en ratones. Los hallazgos fueron reportados en la revista Cell.
Las proteínas del punto de control son reguladores de la respuesta inmune; Pusieron los «frenos» para proteger los tejidos normales. Las inmunoterapias con inhibidores de los puntos de control quitan estos frenos y liberan el poder que mata el cáncer del sistema inmunitario. Han sido notablemente eficaces contra varios tipos de cáncer.
Los inhibidores de los puntos de control disponibles actualmente se dirigen a una de las dos vías de los puntos de control del sistema inmunitario, pero existen muchas más proteínas de los puntos de control, dijo Michael Korrer, Ph.D., miembro postdoctoral que trabaja con Young J. Kim, MD, Ph.D., Barry y Amy Baker Profesor de investigación de laringe, cabeza y cuello en Vanderbilt.
Korrer y Kim exploraron el panorama molecular de las células del sistema inmunológico en los cánceres de cabeza y cuello humanos que se extirparon durante la cirugía. Estaban particularmente interesados en las células asesinas naturales (NK), células inmunes innatas que detectan y matan las células infectadas por virus y células cancerosas.
«Estábamos caracterizando las células asesinas naturales en muestras de tumores de cabeza y cuello, buscando proteínas de la superficie celular que podrían explicar por qué las células NK no funcionan tan bien como deberían», dijo Korrer.
Los investigadores utilizaron el recurso compartido de citometría de flujo Vanderbilt para clasificar y caracterizar las células inmunes basadas en proteínas de la superficie.
Encontraron que una proteína llamada NKG2A era el único receptor inhibidor con una mayor expresión en las células NK en los tumores de cabeza y cuello. Pero la NKG2A también se expresa por las células NK que circulan en la sangre, y solo tuvo una expresión ligeramente mayor en los tumores, dijo Korrer.
Sin embargo, cuando observaron las proteínas en las células T citotóxicas (que expresan CD8), Korrer notó un salto en NKG2A.
«No esperábamos eso, ya que NKG2A normalmente se asocia con células NK», dijo. «Pero fue claramente expresado por las células T CD8 en las muestras de tumores de cabeza y cuello y no en la sangre. Eso llamó nuestra atención».
Las células T citotóxicas también destruyen las células infectadas por virus y las cancerosas, pero primero deben activarse reconociendo un antígeno específico.
En estudios adicionales, Korrer confirmó que las células tumorales expresaban la proteína que interactúa con NKG2A, llamada HLA-E, y que NKG2A inhibía la actividad de las células T citotóxicas en los tumores. La expresión de NKG2A en los tumores de cabeza y cuello se asoció con un peor resultado clínico.
Korrer y Kim se conectaron con Thorbald van Hall, Ph.D., y sus colegas en el Centro Médico de la Universidad de Leiden en los Países Bajos, que habían estudiado exhaustivamente HLA-E, y con Innate Pharma, una compañía en Marsella, Francia que ha desarrollado una La terapia con anticuerpos anti-NKG2A se llama monalizumab.
Usando modelos de tumores de ratón, los investigadores encontraron que el bloqueo de NKG2A con monalizumab solo tenía un efecto terapéutico mínimo. Sin embargo, la combinación de monalizumab con una vacuna contra el cáncer diseñada para estimular una respuesta inmune antitumoral reduce el crecimiento del tumor y aumenta el tiempo de supervivencia sin progresión.
«Parece que los tratamientos dirigidos a NKG2A deben combinarse con algo que cause inflamación en el tumor, como una vacuna contra el cáncer», dijo Korrer.
Los investigadores demostraron que la vacuna estimulaba la expresión de HLA-E en el tumor, lo que sugiere que los tumores se comprometen con la vía NKG2A como un mecanismo para la resistencia adaptativa a la terapia con vacunas, y que el bloqueo de la vía puede mejorar las respuestas a las vacunas contra el cáncer.
En un estudio separado, los investigadores de Innate Pharma informaron los resultados provisionales de un ensayo clínico de Fase II de monalizumab combinado con cetuximab, un anticuerpo contra el receptor de EGF, en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratado previamente. Encontraron que el 30 por ciento de los pacientes tenían una carga tumoral reducida en respuesta al tratamiento combinado.
«En este momento, parece que el NKG2A podría ser el tercer punto de control de inmunoterapia más exitoso, lo que es realmente emocionante», dijo Korrer.
Korrer y Kim están usando modelos celulares y animales para explorar más a fondo el mecanismo de acción para el cetuximab y el monalizumab combinados, las células del sistema inmunitario que están activas y cómo las vacunas contra el cáncer promueven la expresión de HLA-E en las células tumorales.
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