Una sola dosis de un aerosol nasal psicodélico redujo los síntomas de la depresión resistente al tratamiento durante ocho semanas

Una nueva alternativa para la depresión resistente

Una sola dosis de un aerosol nasal psicodélico de acción rápida parece aliviar los síntomas de la depresión difícil de tratar en un día, con beneficios que duran hasta ocho semanas, según un ensayo clínico publicado en JAMA. El medicamento, una formulación sintética del compuesto psicodélico mebufotenin, produjo una breve experiencia psicoactiva que permitió a la mayoría de los pacientes ser considerados listos para abandonar la clínica en un plazo de dos horas. Estos hallazgos sugieren que los psicodélicos de corta duración pueden ofrecer una manera práctica de proporcionar alivio antidepresivo rápido sin las estancias clínicas de cuatro a doce horas requeridas para compuestos como la psilocibina.

El trastorno depresivo mayor es una afección del estado de ánimo caracterizada por tristeza persistente, pérdida de interés en las actividades diarias y problemas para dormir o concentrarse, que afecta a unos 290 millones de personas en todo el mundo. Aproximadamente un tercio de los pacientes padece depresión resistente al tratamiento, lo que significa que sus síntomas no responden adecuadamente a al menos dos ensayos con antidepresivos. Las personas con depresión resistente al tratamiento tienden a experimentar mayor angustia emocional, una menor calidad de vida y un mayor riesgo de suicidio en comparación con quienes responden a los medicamentos estándar.

Las opciones existentes para la depresión resistente al tratamiento, como el aerosol nasal de esketamine o la estimulación magnética cerebral, requieren visitas clínicas frecuentes. Las drogas psicodélicas, que alteran la percepción y el estado de ánimo al activar sitios de unión para el mensajero químico serotonina en el cerebro, ofrecen una alternativa potencial debido a que una sola dosis puede producir un alivio duradero. Por ejemplo, un ensayo clínico en pacientes con depresión resistente al tratamiento encontró que una dosis de 25 miligramos de psilocibina con apoyo psicológico redujo las puntuaciones de depresión a las tres semanas en comparación con una dosis de control de 1 miligramo, aunque conllevó efectos secundarios que incluyeron pensamientos suicidas.

Debido a que los psicodélicos clásicos como la psilocibina y el LSD requieren de cuatro a doce horas de supervisión clínica, los científicos han recurrido al mebufotenin, un compuesto psicodélico conocido químicamente como 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina que se encuentra naturalmente en el veneno de sapo y en ciertas plantas. El mebufotenin activa los receptores de serotonina 1A y 2A en el cerebro y es absorbido y eliminado rápidamente por el organismo, produciendo una experiencia psicodélica breve.

Detalles y resultados del ensayo clínico

Los coautores principales David Feifel, del Instituto de Neuropsiquiatría Kadima en La Jolla, California, y Mathieu Seynaeve, del King’s College de Londres, junto con sus colegas, evaluaron el aerosol nasal en pacientes con depresión resistente al tratamiento.

Los investigadores llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y de fase 2b —un estudio de etapa intermedia diseñado para evaluar dosis y medir la eficacia— entre septiembre de 2023 y abril de 2025 en 38 centros de Alemania, Australia, España, Polonia, el Reino Unido y Estados Unidos. De 443 adultos evaluados, 193 recibieron tratamiento. Entre el 5 % y el 14 % de cada grupo no completó el estudio principal de ocho semanas, registrándose la tasa más alta en el grupo de control y sin retiros debido a efectos secundarios. Los participantes tenían entre 18 y 75 años (con una edad promedio de 41 años y un 59,1 % de mujeres) y presentaban un trastorno depresivo mayor moderado o grave que no había respondido a entre dos y cinco tratamientos antidepresivos en su episodio actual, el cual había durado un promedio de 2,6 años.

Para probar el aerosol como terapia independiente, las dos terceras partes de los participantes que tomaban antidepresivos al momento de la selección redujeron gradualmente su medicación al menos dos semanas antes de la administración. Los participantes fueron asignados al azar para recibir un solo atomizador en una fosa nasal de 8 miligramos de benzoato de mebufotenin (46 participantes), 12 miligramos (73 participantes) o una dosis comparadora de 0,3 miligramos, lo suficientemente baja como para que la mayoría de los participantes no sintiera sus efectos (74 participantes), junto con apoyo psicológico estructurado antes, durante y después de la administración. A mitad del reclutamiento, la proporción de aleatorización se ajustó de una división equitativa para priorizar los grupos de 12 miligramos y 0,3 miligramos en el análisis principal.

El criterio de valoración principal fue el cambio en la gravedad de la depresión desde el inicio hasta el día 29 entre los grupos de 12 miligramos y 0,3 miligramos en la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Åsberg, que califica los síntomas de 0 a 60, donde las puntuaciones más altas indican una peor depresión. Evaluadores independientes y cegados realizaron estas entrevistas por videollamada al inicio y cada dos semanas después de la administración, incluyendo los días 2, 8, 29 y 57. El personal evaluó la disposición para el alta cada 30 minutos a partir de los 90 minutos posteriores a la administración, aunque los participantes debían permanecer al menos cuatro horas. Los modelos estadísticos controlaron las puntuaciones iniciales de depresión, la región geográfica y el cronograma de aleatorización.

Las puntuaciones de depresión iniciales promediaron alrededor de 32 en los tres grupos. El ensayo se diseñó con suficientes participantes para detectar una diferencia de 6 puntos; la comparación principal en el día 29 encontró una diferencia media ajustada de 5,3 puntos (intervalo de confianza de 1,8 a 8,9), ya que las puntuaciones cayeron 11,1 puntos en el grupo de 12 miligramos frente a 5,5 puntos en el grupo de control. El grupo de 8 miligramos mejoró en 12,5 puntos, lo que representa una diferencia ajustada de 6,2 puntos (intervalo de confianza de 2,1 a 10,2). El hecho de que un participante hubiera reducido los antidepresivos antes del ensayo no se asoció con el resultado principal.

Las mejoras aparecieron en el día 2, cuando ambos grupos activos habían disminuido aproximadamente 9 puntos frente a los 3,8 del grupo de control, y persistieron hasta el día 57, donde las reducciones en los grupos activos promediaron alrededor de 11 puntos frente a los 5,2 del control. En el día 29, las tasas de respuesta (al menos una reducción del 50 % en la puntuación) fueron de aproximadamente un tercio en ambos grupos activos frente al 12 % en el grupo de control; las tasas de remisión (una puntuación de 10 o menos) fueron del 26 % y el 18 % para los grupos de 8 y 12 miligramos, respectivamente, frente al 8 % del grupo de control. Las tasas de respuesta y remisión se informaron de manera descriptiva, sin intervalos de confianza ni pruebas estadísticas.

Seguridad, limitaciones y perspectivas futuras

Ambos grupos de dosis activas superaron a la dosis de control en todos los puntos temporales en cuanto a la gravedad de la enfermedad evaluada por los clínicos y la calidad de vida informada por los propios pacientes. En una escala de depresión autoinformada, el grupo de 12 miligramos mejoró más que el grupo de control en todas las visitas, mientras que el grupo de 8 miligramos mejoró más en los días 2 y 8, aunque las diferencias en los días 29 y 57 no fueron estadísticamente significativas.

En el día 1, las dosis de 8 y 12 miligramos produjeron puntuaciones más altas en un cuestionario de 0 a 5 que mide experiencias de tipo místico, tales como un sentido de unidad, trascendencia del tiempo y el espacio, e inefabilidad (con un promedio de 2,4 y 2,6, frente a 0,4 en el grupo de control). Dichas puntuaciones no se correlacionaron con las reducciones de síntomas en el día 29, un hallazgo que contrasta con la evidencia de otros psicodélicos, la cual, según los autores, ha sugerido que la intensidad de la experiencia subjetiva predice los resultados terapéuticos.

La mayoría de los participantes en los grupos activos (el 85 % para los 8 miligramos y el 78 % para los 12 miligramos) cumplieron con los criterios de disposición para el alta dentro de las dos horas posteriores a la administración, y dos tercios estaban listos a los 90 minutos. Esos criterios requerían que los efectos psicodélicos agudos hubieran desaparecido por completo y que los signos vitales, la orientación y la coordinación hubieran vuelto a la normalidad. Esta rápida recuperación es el aspecto que, según argumentan los investigadores, diferencia al aerosol de la psilocibina y el LSD.

Los efectos secundarios fueron comunes en los tres grupos, reportados por aproximadamente entre el 73 % y el 85 % de los participantes, y el 99,7 % de los eventos fueron leves o moderados. Los más frecuentes fueron dolor de cabeza, náuseas y dolor en el sitio de aplicación del aerosol. El dolor de cabeza fue tan común en el grupo de control como en los grupos activos (29,5 % en total), mientras que las náuseas fueron mucho más frecuentes con las dosis activas (33 % y 40 %) que con la dosis de control (3 %). Debido a que la dosis de 8 miligramos tuvo una eficacia comparable a la de 12 miligramos con menos efectos secundarios como náuseas y ansiedad, los investigadores seleccionaron la dosis de 8 miligramos para los ensayos de Fase 3, los cuales harán un seguimiento a los pacientes durante más tiempo para comprobar la duración de los beneficios.

La mayoría de los efectos secundarios en los grupos activos aparecieron el día de la administración y se resolvieron en 24 horas, aunque un participante en el grupo de 12 miligramos experimentó dos ataques de pánico graves relacionados con el fármaco. Los aumentos temporales en la frecuencia cardíaca y la presión arterial se resolvieron en una hora. No se produjeron conductas suicidas durante el ensayo. Se registraron ocho informes de pensamientos suicidas sin intención relacionados con el fármaco: uno en el grupo de 8 miligramos, cuatro en el grupo de 12 miligramos y tres en el grupo de control, todos de carácter leve o moderado, y aquellos en los grupos activos ocurrieron en participantes con antecedentes de tales pensamientos.

Como en toda investigación, existen algunas advertencias a tener en cuenta. El ensayo fue financiado por Beckley Psytech, una empresa de AtaiBeckley que está desarrollando el aerosol nasal, y varios autores son empleados de la compañía o poseen acciones o patentes relacionadas con el compuesto. Empleados del patrocinador participaron en el diseño del ensayo, el análisis de datos y la decisión de publicarlo.

Se aplicaron ajustes estadísticos para comparaciones múltiples al resultado principal y a tres resultados secundarios clave; el resto de las comparaciones no se ajustaron. El menor tamaño del grupo de 8 miligramos tras el cambio en la aleatorización también pudo haber limitado la potencia estadística para detectar diferencias en la escala de depresión autoinformada en visitas posteriores.

La dificultad para mantener el cegamiento es un problema reconocido en los ensayos con psicodélicos, y los autores lo citan como una limitación inherente, señalando que la mayoría de los participantes y de los clínicos en el sitio adivinaron su asignación de tratamiento. El cegamiento se conservó mejor entre los evaluadores centralizados a distancia que puntuaron la medida principal; dicha medida se califica mediante una entrevista en la cual los participantes describen sus propios síntomas. Las expectativas previas al tratamiento no se correlacionaron con los resultados del día 29, aunque dichas expectativas se midieron antes de la primera visita de preparación, antes de la administración y de cualquier conocimiento sobre la asignación de grupo; la expectativa posterior a la dosis no se midió.

Asimismo, la cifra de alta a las dos horas describe una evaluación más que un alta real. Ningún paciente fue dado de alta a las dos horas debido a que el protocolo requería una estancia mínima de cuatro horas. Los tiempos promedio hasta alcanzar la disposición fueron de poco menos de dos horas en los grupos activos, y los casos más prolongados superaron las cuatro horas.

En un editorial publicado junto con el ensayo en JAMA, Chittaranjan Andrade, del Instituto Nacional de Salud Mental y Neurociencias en Bangalore, India, calificó dos hallazgos como sorprendentes: que una sola dosis administrada por sí sola mantuviera las puntuaciones de depresión aproximadamente un tercio más bajas durante ocho semanas, y que la mayoría de los pacientes estuvieran listos para irse en un plazo de dos horas en lugar de las cuatro a doce horas que requieren la psilocibina y el LSD.

Al mismo tiempo, Andrade señaló que el paciente promedio mejoró solo alrededor del 30 %, y que las tasas de respuesta y remisión se sitúan por debajo de las que se observan típicamente con la ketamina y la terapia electroconvulsiva. A su entender, o bien la dosis de 8 a 12 miligramos o el enfoque de dosis única es insuficiente, y sugiere probar dosis más altas o escalonadas, o un ciclo de tratamientos tal como se estandariza con la ketamina y la terapia electroconvulsiva.

Tanto los autores del estudio como Andrade señalan que la población del ensayo puede subrepresentar a los pacientes con una resistencia al tratamiento más grave. Los participantes habían fallado en una mediana de dos antidepresivos, lo que Andrade describe como una depresión no marcadamente refractaria. El protocolo también excluyó a personas con trastorno de estrés postraumático, trastornos bipolares o psicóticos, cualquier trastorno de la personalidad, antecedentes familiares de primer grado de esquizofrenia o trastorno bipolar, ideación suicida con intención en el año previo, o falta de respuesta previa a la ketamina o a la terapia electroconvulsiva. Debido a que la intención suicida activa era un criterio de exclusión, Andrade anota que el ensayo no pudo examinar si el fármaco reduce el pensamiento suicida, como se ha demostrado que hacen la ketamina y la terapia electroconvulsiva.

Otras limitaciones afectan la forma en que los hallazgos podrían traducirse en la atención clínica. Los participantes tuvieron que suspender los antidepresivos para poder probar el aerosol por sí solo, lo cual, según los autores, puede causar síntomas de abstinencia o un retorno de la depresión y puede no reflejar cómo se usaría el fármaco en la práctica. Andrade añade que el ensayo no ofrece orientación sobre cuándo o cómo los pacientes harían la transición a un antidepresivo convencional posteriormente. Además, el estudio no evaluó cuánto contribuyó el apoyo psicológico estructurado a las mejoras, y la población del ensayo careció de diversidad racial y étnica, ya que casi el 90 % de los participantes eran blancos.

Andrade argumenta que la investigación psicodélica apunta hacia un replanteamiento más amplio de cómo se trata la depresión, no solo la depresión resistente al tratamiento. Cuestiona si es justificable someter a los pacientes en grave sufrimiento a antidepresivos que tardan de cuatro a ocho semanas en hacer efecto cuando existen opciones de acción más rápida, y señala que las guías canadienses actuales no catalogan a la ketamina y la esketamina como tratamientos de tercera línea para la depresión, nombrándolas únicamente como complementos de segunda línea para la depresión difícil de tratar.

También plantea un punto sobre el acceso: en los países de ingresos bajos y medianos, donde es probable que los psicodélicos recién aprobados no estén disponibles o sean inasequibles, la ketamina genérica se puede administrar por vía oral a un costo insignificante, aunque señala que la base de evidencia para ese enfoque necesita consolidarse. Andrade ha publicado varios estudios sobre la ketamina oral y cita su propio trabajo al formular este argumento.

Añade que los psicodélicos aún no han sido aprobados por los organismos reguladores y deberán evaluarse en cuanto a su seguridad a largo plazo, incluido el riesgo de trastorno perceptivo persistente por alucinógenos, una afección en la cual las alteraciones visuales continúan después de que el efecto del fármaco ha desaparecido. Asimismo, exige más detalles sobre cómo es realmente la experiencia con el mebufotenin, incluidas las experiencias difíciles, si a los pacientes les resultó desagradable o aterrador, y si se someterían a ella nuevamente.

El estudio, “Single Intranasal Administration of the Psychedelic Mebufotenin for Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial”, fue escrito por David Feifel, Mathieu Seynaeve, Wiesław Jerzy Cubała, Fiona Dunbar, Gerhard Gründer, Rosa María Dueñas Herrero, Chandni Hindocha, Paul Liknaitzky, Sean M. McGuigan, Sejal Mehta, Mimi Pierce, Dimitris Repantis, Claire Roberts, Frank Wiegand y Robert Conley.

El editorial adjunto, “Treatment Approach to Major Depressive Disorder: It’s Time for a Paradigm Shift”, fue escrito por Chittaranjan Andrade.