El uso de metformina está vinculado a una menor inflamación glandular en pacientes con enfermedad de Sjögren en un estudio observacional

Las personas con enfermedad de Sjögren (SjD) que también tienen diabetes tipo 2 tendían a presentar síntomas menos graves si además tomaban metformina en comparación con las personas con SjD que no tomaban metformina, según un estudio de casos y controles retrospectivo presentado en el Simposio Internacional sobre la Enfermedad de Sjögren en París, Francia.

“Nuestro estudio muestra que los pacientes con SjD que reciben metformina tienen una enfermedad patológica y clínica menos extensa, incluida una infiltración linfocítica menos grave de la glándula salival, especialmente células B”, informaron R. Hal Scofield, MD, profesor del Programa de Investigación en Inmunología Clínica y Artritis de la Fundación de Investigación Médica de Oklahoma (OMRF) en la Universidad de Oklahoma en Oklahoma City, Oklahoma, y sus colegas. Los hallazgos sugieren el valor potencial de realizar ensayos controlados prospectivos y aleatorizados de metformina en pacientes con SjD, señaló.

Teja M. Kapoor, MD, profesora asociada de medicina en reumatología y directora del Centro Sjögren de Columbia en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York, no participó en la investigación y declaró a Medscape Medical News que muestra una señal interesante generadora de hipótesis que amerita un ensayo aleatorizado, pero que también debe interpretarse con cautela y conservadurismo.

“El mensaje clave es que estos hallazgos identifican una pregunta prometedora para un ensayo”, afirmó Kapoor. “Todavía no demuestran que la metformina trate el Sjögren ni prevenga sus complicaciones”.

Análisis en la cohorte de descubrimiento

Los investigadores revisaron retrospectivamente las características clínicas y serológicas de los 459 pacientes de la clínica de evaluación de sequedad de la OMRF que cumplían con los criterios para SjD, incluidos pacientes con y sin diabetes tipo 2 y aquellos que tomaban o no metformina.

Hubo 31 pacientes con SjD y diabetes tipo 2 que tomaban metformina, y la primera comparación emparejó a cada uno de estos pacientes con cuatro pacientes con SjD y sin diabetes tipo 2 (n = 124) según la edad, el sexo y la raza o etnia.

Luego, los pacientes que tomaban metformina se compararon con otros cuatro grupos sin emparejamiento: 59 pacientes con diabetes y SjD que no tomaban metformina, 84 pacientes con diabetes y SjD (independientemente del estado de la metformina) y 375 pacientes con SjD pero sin diabetes.

Los pacientes que tomaban metformina tuvieron puntuaciones de foco en las glándulas salivales significativamente más bajas (1.88) que los pacientes emparejados con SjD (3.26; P = .0002). Además, solo el 16% de los pacientes que tomaban metformina tenían una puntuación de foco > 3 en comparación con el 40% de los pacientes emparejados con SjD (P = .02).

Efectos de la metformina sobre la sequedad ocular

Varias evaluaciones objetivas de la sequedad ocular también mostraron una menor gravedad de los síntomas entre los pacientes con diabetes y SjD que tomaban metformina. Quienes tomaban metformina tuvieron probabilidades significativamente menores en un 60% de presentar una prueba de Schirmer positiva en comparación con los pacientes emparejados con SjD (cociente de probabilidades [OR], 0.4; P = .028), aunque las diferencias en comparación con los pacientes con diabetes y SjD que no tomaban metformina no fueron estadísticamente significativas.

Los pacientes con SjD que tomaban metformina tuvieron probabilidades un 66% menores de una puntuación de van Bijsterveld positiva en comparación con los pacientes emparejados con SjD (OR, 0.34; P = .011) y probabilidades un 71% menores en comparación con los pacientes con SjD y diabetes que no tomaban metformina (OR, 0.29; P = .01).

Las probabilidades de una puntuación de tinción ocular positiva fueron un 76% menores para los pacientes que tomaban metformina que para los pacientes emparejados con SjD (OR, 0.24; P = .004) y un 78% menores que para los pacientes con diabetes y SjD que no tomaban metformina (OR, 0.22; P = .007).

No hubo diferencias significativas en estas tres medidas de sequedad ocular entre los pacientes con diabetes y SjD (independientemente del estado de la metformina) y los pacientes con SjD pero sin diabetes, quienes sirvieron como grupo de comparación de cuasi-control. Scofield reconoció que esta comparación no es un control perfecto porque puede haber diferencias entre las personas con SjD y diabetes que toman metformina y aquellas con diabetes y SjD que no la toman, pero es un punto de partida en un estudio destinado a ser más generador de hipótesis.

Confirmación de asociaciones en una cohorte externa e independiente

A continuación, los investigadores evaluaron las mismas medidas en una cohorte externa e independiente del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR) que incluyó a 26 pacientes con SjD que tomaban metformina y 394 pacientes con SjD sin diabetes que no tomaban metformina.

Los resultados medios de la prueba de Schirmer no fueron significativamente diferentes entre los pacientes con SjD según el estado de la metformina en la cohorte del NIDCR, pero sí fueron significativamente diferentes en la cohorte de la OMRF (P = .048).

Tanto en la cohorte de la OMRF como en la del NIDCR, las puntuaciones de foco de la biopsia y las puntuaciones de van Bijsterveld fueron significativamente más bajas en los pacientes con SjD que tomaban metformina que en aquellos que no la tomaban.

Los investigadores realizaron posteriormente un metanálisis que reunió todos los datos de ambas cohorte, y estos hallazgos confirmaron la asociación entre el uso de metformina y puntuaciones de foco de biopsia y de van Bijsterveld más bajas. Aunque la cohorte del NIDCR no mostró una diferencia significativa entre los grupos en la prueba de Schirmer, el metanálisis sí mostró una diferencia significativa entre los grupos cuando los datos se combinaron con los de la cohorte de la OMRF.

Los hallazgos son interesantes pero merecen cautela

Scofield afirmó que es prematuro sugerir que los pacientes con SjD deban comenzar a recibir metformina si no la están tomando ya. “Tal vez si se diagnostica recientemente Sjögren en alguien con diabetes, me inclinaría hacia la metformina”, indicó, aunque le gustaría ver más ensayos que pongan a prueba esta hipótesis.

Kapoor coincidió en que los hallazgos ameritan una mayor exploración en ensayos más grandes.

“El hallazgo más interesante es que los usuarios de metformina tuvieron puntuaciones de foco en las glándulas salivales menores en dos cohortes separadas”, expresó Kapoor. “Ver una señal similar en una cohorte independiente es alentador, aunque ambas cohortes son observacionales”.

No obstante, instó a la precaución al sugerir que la metformina “mejora” los síntomas, debido a que se trató de comparaciones transversales entre diferentes grupos de pacientes evaluados en un solo momento. “No demuestran que las glándulas o los ojos de nadie hayan mejorado tras comenzar con la metformina”, añadió.

Kapoor señaló varias limitaciones importantes a tener en cuenta al interpretar los resultados, comenzando por el momento de la exposición. El estudio no especifica “si los pacientes ya estaban tomando metformina cuando se realizaron su biopsia y las pruebas oculares, o durante cuánto tiempo”, apuntó. “Si la metformina se inició después de la biopsia, no pudo haber afectado la puntuación de foco”.

Una comparación más informativa para el grupo emparejado, según indicó, habría sido la de pacientes con SjD y diabetes que no tomaban metformina en lugar de pacientes con SjD sin diabetes. La comparación entre pacientes con SjD y diabetes que tomaban o no metformina solo se realizó en la cohorte de descubrimiento de la OMRF, y consistió en un grupo pequeño con resultados mixtos.

“La diferencia en la puntuación de foco y ambas diferencias en la tinción ocular se mantuvieron, pero la prueba de Schirmer y la sequedad ocular informada por el paciente no difirieron significativamente”, explicó Kapoor. “La cohorte de replicación comparó a los usuarios de metformina con pacientes [no diabéticos] que no la tomaban, por lo que no puede aislar el fármaco de la diabetes”.

Kapoor también coincidió con Scofield en que podría haber diferencias notables entre los pacientes con SjD y diabetes que toman metformina y los que no. Algunos pacientes que no toman metformina podrían tener una enfermedad más leve, mientras que otros podrían presentar una peor función renal o una diabetes más avanzada que requiera insulina. “La duración y el control de la diabetes, el peso corporal, otros medicamentos y el acceso a la atención médica podrían influir en los hallazgos glandulares y oculares”, puntualizó.

Asimismo, Kapoor destacó algunos criterios de valoración secundarios que no favorecieron a la metformina, incluidos el flujo salival no estimulado y las puntuaciones en el dominio glandular del Índice de Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren de la Alianza Europea de Asociaciones para Reumatología. Del mismo modo, un porcentaje significativamente mayor de pacientes con SjD que tomaban metformina presentó una velocidad de sedimentación globular elevada en comparación con los individuos de control emparejados que no tomaban metformina, “lo cual estos datos no pueden explicar”, manifestó Kapoor. “Estos resultados contrastan de manera incómoda con la conclusión de los autores de ‘enfermedad clínica menos extensa’”.