Un nuevo camino para bloquear el cáncer óseo en los niños

    Una investigación con ratones demostró que reducir una señal hormonal particular evita que el cáncer crezca y se propague

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    El sarcoma de Ewing es un cáncer óseo que principalmente aparece en adolescentes. Debido a un solo gen defectuoso, es difícil de tratar una vez que se propaga a los órganos distantes. Los investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann han descubierto interacciones moleculares subyacentes en los sarcomas de Ewing y han propuesto un tratamiento potencial, que ha demostrado ser prometedor en un ensayo con ratones. Estos hallazgos fueron publicados recientemente en Cell Reports.

    Un becario postdoctoral, el doctor Swati Srivastava del laboratorio del profesor Yosef Yarden del Departamento de Regulación Biológica, junto con colegas, ha realizado una investigación que se focaliza en los receptores de hormonas esteroides llamados glucocorticoides. Estos receptores están presentes virtualmente en todas las células humanas, transmitiendo mensajes hormonales relacionados con el estrés, la vigilia y una serie de otras funciones importantes. Pero en ocasiones, los receptores de glucocorticoides estimulan el crecimiento maligno. Lo hacen moviéndose al núcleo de la célula, donde interactúan físicamente y se enlazan con factores de transcripción: las moléculas que activan o desactivan los genes. Los investigadores deseaban aprender más sobre el papel que tienen estas interacciones en la malignidad.

    Un análisis altamente sensible de interacción de proteínas, el cual es adecuado para células vivas, demostró interacciones previamente desconocidas: se descubrió que los receptores de glucocorticoides, una vez activados por las hormonas, son enlazados en el núcleo de la célula con factores de transcripción de las familia E-veinte-seis o ETS, formando juntos un complejo físico. Uno de los factores de transcripción de la familia ETS es conocido por impulsar el desarrollo del sarcoma de Ewing: su gen se fusiona anormalmente con otro gen, creando un oncogén, un gen que ocasiona cáncer.

    Cuando la investigación encontró este vínculo entre el oncogén del sarcoma de Ewing y los receptores de glucocorticoides, los investigadores decidieron probar una hipótesis: que estos receptores potencian el crecimiento del sarcoma de Ewing. Una serie de investigaciones proporcionaron evidencia de que esto en realidad es cierto. El enlace físico entre los receptores de glucocorticoides y la proteína creada por este oncogén aumentó el crecimiento y migración de las células del sarcoma de Ewing en una caja de Petri e impulso más el crecimiento y propagación del sarcoma en ratones de laboratorio.

    El mayorsignificado médico de estos hallazgos es que abren la puerta para una nueva opción de tratamiento para el sarcoma de Ewing. Cuando los investigadores implantaron células humanas de sarcoma de Ewing en ratones, los tumores crecieron mucho más lentamente al tratarse con metirapona, un medicamento aprobado para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal, que funciona reduciendo la síntesis de glucocorticoides. En otros experimentos, también en ratones, otro medicamento, la mifepristona, que bloquea el receptor glucocorticoide, y está aprobada para otros usos clínicos, evitó la metástasis del sarcoma de Ewing mediante la principal vía de propagación de las células cancerosas, de los huesos a los pulmones. En contraste, cuando los investigadores aumentaron la actividad de los receptores de glucocorticoides, los sarcomas crecieron y se propagaron mucho más rápidamente.

    Además, los investigadores realizaron un análisis genético de las muestras de tumores de pacientes con sarcoma de Ewing e identificaron siete genes regulados por receptores de glucocorticoides que fueron expresados en niveles mayores de lo normal en pacientes con tumores particularmente letales. Estos genes pueden servir como firma genética, permitiendo la selección de los pacientes para tratamiento: aquellos con genes con “firma” aumentada tienen un potencial especial de obtener beneficios del tratamiento dirigido a neutralizar los receptores de glucocorticoides. Las firmas genéticas también pueden ayudar a predecir el curso de la enfermedad: su mayor expresión puede indicar un mal pronóstico, por otro lado, la expresión reducida puede indicar mayor posibilidad de sobrevivencia.

    Si la investigación en pacientes humanos confirma los hallazgos de la investigación, podría ofrecer nuevas esperanzas a jóvenes con este mal, especialmente en los casos en que el sarcoma ha hecho metástasis más allá del hueso.

    “Nuestros hallazgos proporcionan la base para un enfoque personalizado del tratamiento del sarcoma de Ewing”, afirma Srivastava. El hecho de que la investigación haya hecho uso de medicamentos que ya están aprobados para otros usos debería facilitar la implementación de este enfoque.

    En el estudio también participaron el doctor Nishanth Belugali Nataraj, Arunachalam Sekar, la doctora Soma Ghosh, Diana Drago-Garcia, las doctoras Donatella Romaniello e Ilaria Marrocco del Departamento de Regulación Biológica, la doctora Chamutal Bornstein-Ovits y el profesor Ido Amit del Departamento de Inmunología; la profesora Adi Kimchi y los doctores Lee Roth y Yuval Gilad del Departamento de Genética Molecular; la doctora Mattia Lauriola de la Universidad de Bolonia; el doctor Ron Rotkopf del Departamento de Instalaciones Principales de Ciencias de la Vida; los profesores Olivier Dellattre y Andrei Zinovyev, y los doctores Olivier Mirabeau y Didier Surdez del Institut Curie de París; y el profesor Heinrich Kovar del Instituto para la Investigación del Cáncer Infantil de la Universidad Médica de Viena.

    La investigación del profesor Yosef Yarden es apoyada por el Instituto Dwek para la Investigación de terapias para el Cáncer; la Fundación de la Familia David y Fela Shapell, el Fondo INCPM para Estudios Preclínicos; el Centro Integrado para el Cáncer Moross; la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson; el Centro de la Familia Willner para la Biología Vascular; la Fundación Rising Tide; el Laboratorio Marvin Tanner para la Investigación del Cáncer; el Fondo de la Familia Comisaroff; y el Consejo de Investigación Europeo. Yarden es profesor titular de la cátedra de Biología Celular Molecular Harold y Zelda Goldenberg.