Los medicamentos para la pérdida de peso alteran la forma en que el cerebro y los riñones gestionan los líquidos corporales

Medicamentos como la liraglutida ayudan a tratar la diabetes y la obesidad, pero también influyen en cómo el cuerpo maneja el agua y el sodio. Un nuevo estudio muestra que estos fármacos reducen directamente los niveles de una hormona clave para conservar el agua, alterando las señales químicas enviadas desde el cerebro hacia los riñones. Los hallazgos se publicaron en Science Advances.

Los fármacos conocidos como agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón imitan una hormona digestiva natural. Estos medicamentos hacen que las personas se sientan llenas y estimulan la liberación de insulina para controlar el azúcar en sangre. Los médicos observan que los pacientes que toman estos fármacos a menudo pierden agua y sodio a través de la orina. Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y diarrea, lo que puede provocar deshidratación.

A menudo se aconseja a los pacientes que beban abundantes líquidos para contrarrestar esta pérdida de agua. Hasta ahora, los investigadores no habían comprendido del todo cómo estos medicamentos se comunican con los sistemas biológicos que gobiernan el equilibrio básico de líquidos.

La principal forma en que el cuerpo humano regula el agua involucra una hormona llamada arginina vasopresina. Producida por neuronas especializadas en el cerebro, esta hormona viaja a la glándula pituitaria para su almacenamiento. Cuando el cuerpo necesita conservar agua, la pituitaria libera la hormona en el torrente sanguíneo.

Luego, la hormona viaja a los riñones, incitándolos a reabsorber agua hacia la sangre en lugar de excretarla como orina. Michael P. Greenwood, investigador de la Universidad de Bristol, junto con un equipo de colegas, quiso saber si la liraglutida interrumpe esta cadena de eventos.

Los investigadores primero realizaron un estudio pequeño con dieciséis adultos humanos sanos. Tomaron muestras de sangre y orina de los voluntarios antes y después de administrar una sola dosis de liraglutida. Los participantes también consumieron una bebida ligeramente salada para inducir cambios leves en sus niveles de hidratación.

Tras analizar las muestras, los investigadores descubrieron que la liraglutida reducía de forma aguda la cantidad de arginina vasopresina en la sangre. También observaron descensos en una molécula marcadora secundaria llamada copeptina, que el cuerpo libera junto con la hormona principal conservadora de agua. El fármaco también provocó niveles más bajos de potasio en plasma y mayores cantidades de sodio en la orina de los voluntarios.

Debido a que los humanos toman estos medicamentos durante períodos prolongados, los investigadores recurrieron a un modelo animal para observar cambios fisiológicos más prolongados. Inyectaron a ratas macho y hembra liraglutida o un placebo salino durante el transcurso de catorce días. Luego, realizaron un seguimiento del consumo diario de comida y agua de los animales.

Durante las primeras horas, el fármaco redujo previsiblemente tanto la ingesta de alimentos como la de agua. Durante los catorce días completos, las ratas que recibieron la medicación comenzaron a consumir más agua en relación con su ingesta de alimentos en comparación con el grupo de control. El medicamento esencialmente alteró sus patrones normales de bebida diaria, lo que indica una perturbación en su regulación general de líquidos.

El equipo examinó entonces los tejidos específicos implicados en la producción y el almacenamiento de la hormona conservadora de agua en estos animales. Observaron el hipotálamo, la región cerebral que fabrica la hormona. No encontraron cambios en la actividad de los genes responsables de la producción inicial de la hormona.

Sin embargo, al observar la glándula pituitaria, donde se almacena la hormona, encontraron una disminución en la cantidad real de hormona almacenada. En ratas hembra, también observaron niveles más bajos de la molécula marcadora copeptina circulando en la sangre después de catorce días. El fármaco parecía estar deteniendo la liberación de la hormona desde su sitio de almacenamiento.

Para comprender por qué la glándula pituitaria retenía menos hormona, los investigadores analizaron todo el panorama de proteínas dentro del tejido. Extrajeron tejido de las glándulas pituitarias de las ratas a las cuatro horas y a los catorce días de la administración del fármaco. Utilizando técnicas avanzadas de escaneo de proteínas, mapearon tanto la abundancia de diferentes proteínas como las etiquetas químicas unidas a ellas.

Las células a menudo modifican sus proteínas uniendo grupos de fosfato a ellas después de que son construidas. Estas etiquetas químicas actúan como interruptores moleculares de encendido y apagado, cambiando cómo se comporta una proteína o cómo interactúa con otras moléculas. Al buscar estas etiquetas, los investigadores pudieron ver exactamente qué maquinaria celular era activada o desactivada por el fármaco.

Los panoramas proteicos se veían muy diferentes dependiendo de la duración del tratamiento y del sexo del animal. A las cuatro horas, tanto las ratas macho como las hembra mostraron amplios cambios en el etiquetado de proteínas. Después de catorce días, las ratas hembra exhibieron un cambio masivo en la abundancia y el etiquetado de proteínas, mientras que las ratas macho mostraron menos alteraciones.

Muchas de las proteínas modificadas pertenecían a una categoría de moléculas que controlan cómo las células empaquetan y liberan hormonas. Específicamente, los investigadores notaron modificaciones intensas en las proteínas que guían las burbujas de almacenamiento microscópicas que contienen la arginina vasopresina. Dos proteínas conocidas por gestionar estas burbujas de almacenamiento adquirieron etiquetas químicas distintas en las ratas hembra tras el tratamiento de catorce días.

Para probar si estas modificaciones proteicas específicas alteran directamente la liberación de hormonas, los investigadores diseñaron un cultivo celular de laboratorio. Cultivaron células en una placa e introdujeron genes sintéticos para imitar las modificaciones proteicas exactas que habían observado en las glándulas pituitarias de las ratas. Luego, midieron qué tan bien estas células diseñadas podían liberar una molécula marcadora brillante diseñada para imitar la arginina vasopresina.

Alterar estas proteínas específicas que guían la liberación inhibió directamente la capacidad de las células para secretar el marcador brillante. Mutar las proteínas para bloquear las etiquetas químicas impidió que las células retuvieran la secreción. Esto confirmó que el fármaco cambia la forma en que la glándula pituitaria gestiona físicamente sus reservas hormonales a nivel microscópico.

Finalmente, los investigadores observaron el final de la línea en la vía de señalización, que es el riñón. Examinaron el tejido renal de las ratas tratadas para ver cómo los órganos respondían a los niveles hormonales alterados. En condiciones normales, la arginina vasopresina le indica a los riñones que desplieguen diminutos canales de agua llamados acuaporinas para reabsorber fluido.

El equipo descubrió que los genes responsables de construir estos canales de agua eran menos activos en las ratas tratadas. También observaron cambios en las etiquetas químicas de las propias proteínas de acuaporina. Estos cambios específicos marcan los canales para su destrucción en lugar de para su despliegue. El fármaco estaba amortiguando activamente la capacidad del riñón para retener agua.

El estudio describe cómo estos medicamentos para la diabetes alteran la dinámica de fluidos, pero tiene algunas limitaciones. La porción humana de la investigación fue un estudio pequeño que involucró solo a individuos sanos que tomaron una sola dosis del fármaco. El ensayo en humanos no tuvo suficientes participantes para medir posibles diferencias entre hombres y mujeres.

En los estudios con animales, los investigadores no midieron directamente el volumen de orina que producían las ratas. Las investigaciones futuras deberán examinar cómo estos cambios hormonales afectan a los pacientes que toman el fármaco durante meses o años. Comprender estos mecanismos podría eventualmente ayudar a los médicos a evaluar los riesgos renales y cardiovasculares en pacientes con problemas de retención de líquidos.

El estudio, “Una investigación clínica y experimental de los efectos de la liraglutida sobre el eje cerebro-riñón”, fue escrito por Michael P. Greenwood, Mohammed I. Alotaibi, Soledad Bárez-López, Nathan W. P. Cantley, Sharon Merritt, Danijela Tatovic y David Murphy.