Los nuevos hallazgos, que involucran funciones efectoras de anticuerpos, podrían ayudar a mejorar el diseño de fármacos hechos de anticuerpos contra la COVID-19 de próxima generación.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (St. Louis, MO, EUA) descubrieron que la capacidad de interactuar con otros elementos del sistema inmunológico es una parte indispensable de la eficacia de los anticuerpos. Los hallazgos podrían ayudar a mejorar el diseño de la próxima generación de medicamentos para la COVID-19, basados en anticuerpos.

De los nueve tratamientos y preventivos para la COVID-19 autorizados para uso de emergencia por la FDA, tres son medicamentos elaborados a partir de los llamados anticuerpos monoclonales. Dichos medicamentos proporcionan a los pacientes anticuerpos listos para usar que neutralizan el virus, evitando el proceso más lento y, a veces, menos efectivo del cuerpo de producir sus propios anticuerpos. Pero tales terapias se desarrollaron sin información detallada sobre cómo los anticuerpos interactúan con el resto del sistema inmunológico durante la COVID-19. Enfrentados a una enfermedad nueva, mortal y de rápida propagación, los diseñadores de fármacos comenzaron a trabajar sin saber si la capacidad de los anticuerpos para activar una variedad de células inmunes ayudaría o dificultaría los esfuerzos para controlar la enfermedad. Estas capacidades se conocen colectivamente como funciones efectoras de los anticuerpos. El nuevo estudio demostró que las funciones efectoras de los anticuerpos son una parte crucial del tratamiento eficaz de las infecciones por SARS-CoV-2, pero son prescindibles cuando los anticuerpos se utilizan para prevenir la infección. Los hallazgos podrían ayudar a los científicos a mejorar la próxima generación de medicamentos para la COVID-19, basados en anticuerpos.

Los anticuerpos tienen la forma de la letra Y. Las puntas de los dos brazos cortos son casi infinitamente cambiantes, lo que les da a los anticuerpos la capacidad de reconocer prácticamente cualquier forma molecular. Los brazos cortos se adhieren a moléculas extrañas y las apuntan para su eliminación. El brazo largo es donde se encuentran las funciones efectoras. Se adhiere a los receptores de las células inmunitarias, induciéndolas a matar las células infectadas y a liberar moléculas que esculpen la respuesta inmunitaria. Pero este proceso puede salir mal. En un proceso conocido como mejora dependiente de anticuerpos, las interacciones entre el brazo largo de los anticuerpos y las células inmunes pueden empeorar algunas infecciones virales, en particular las infecciones por el virus del dengue tropical. Las personas que tienen anticuerpos contra una cepa del virus del dengue corren el riesgo de desarrollar una fiebre del dengue potencialmente mortal si se infectan con otra cepa del virus.

Para evitar el peligro de mejoras dependientes de los anticuerpos, algunas empresas que desarrollan fármacos para la COVID-19, basados en anticuerpos, cambiaron la secuencia en el brazo largo de los anticuerpos para evitar que interactúen con las células inmunes. Otras compañías tomaron el rumbo opuesto: fortalecer las funciones efectoras de los anticuerpos para aumentar potencialmente la potencia de sus medicamentos. Para determinar el papel de las funciones efectoras de los anticuerpos en la COVID-19, los investigadores comenzaron con un anticuerpo que es muy eficaz para reconocer y neutralizar el SARS-CoV-2. Eliminaron las funciones efectoras del anticuerpo al mutar su brazo largo para que no pudiera estimular las células inmunes. Los investigadores dieron a grupos separados de ratones el anticuerpo original o mutado del SARS-CoV-2, o un anticuerpo placebo que no reconoce el SARS-CoV-2. Los anticuerpos se administraron a los animales un día antes de que fueran infectados por la nariz con el virus que causa la COVID-19. Independientemente de si las funciones efectoras de los anticuerpos estaban intactas, los anticuerpos del SARS-CoV-2 protegieron a los ratones contra la enfermedad. Los ratones que habían recibido cualquiera de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 perdieron menos peso y tenían niveles más bajos de virus en sus pulmones que los que recibieron el anticuerpo placebo. Es importante destacar que no hubo signos de potenciación de la enfermedad dependiente de anticuerpos.

Luego, los investigadores averiguaron si las funciones efectoras de los anticuerpos son necesarias para el tratamiento después de la infección. Les dieron a los ratones el virus que causa la COVID-19 y los trataron uno, dos o tres días después con los anticuerpos originales o mutados del SARS-CoV-2 o un anticuerpo placebo. En comparación con el placebo, el anticuerpo SARS-CoV-2 original protegió a los ratones contra la pérdida de peso y la muerte, pero el que no tenía funciones efectoras no lo hizo. Experimentos adicionales con diferentes anticuerpos, con y sin funciones efectoras, y en un animal diferente, hámsteres, arrojaron el mismo resultado: las funciones efectoras son una parte indispensable del tratamiento eficaz con anticuerpos para la COVID-19. Se han desarrollado algunos medicamentos basados en anticuerpos para la COVID-19 como preventivos para su uso en entornos de alto riesgo, como hogares de ancianos. Pero la mayoría de estos medicamentos están destinados a tratar a personas que ya están infectadas. Para ese propósito, optimizar las funciones efectoras de los anticuerpos podría ser la clave para fabricar un fármaco potente, según los investigadores. Como parte de este estudio, los investigadores descubrieron que la pérdida de funciones efectoras cambiaba los tipos de células inmunitarias que se reclutaban para combatir la infección y cómo se comportaban.

“Algunas de las empresas removieron las funciones efectoras de sus anticuerpos, y otras empresas tratan de optimizar las funciones efectoras”, dijo el autor principal, Michael S. Diamond, MD, PhD, profesor de medicina Herbert S. Gasser. “Ninguna de estas estrategias está respaldada por datos en el contexto de las infecciones por SARS-CoV-2. Según nuestros hallazgos, si tiene un anticuerpo neutralizante potente sin funciones efectoras y lo administra antes de la infección, como preventivo, probablemente funcione. Pero si lo administra después de la infección, no funcionará bien; necesita optimizar las funciones efectoras para obtener el máximo beneficio”.