La carrera contrarreloj frente al nuevo coronavirus

El pasado mes de enero, el Centro Nacional de Microbiología confirmaba el primer caso en España de infección por SARS-CoV-2, popularmente conocido como coronavirus de Wuhan. Desde su primera detección en China a finales de diciembre de 2019, el virus se ha propagado a distintos lugares del mundo más allá del continente asiático, entre otros países, Australia, Estados Unidos, Canadá, Japón, Emiratos Árabes, Francia, Finlandia, Alemania, Italia y España. El ascenso acelerado del número de contagios ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a declarar el brote como una emergencia sanitaria internacional y, desde el 11 de marzo, como una pandemia. Esta situación extraordinaria recuerda brotes previos, como el de la gripe H1N1, el ébola o el zika, para los que también se declaró alerta mundial.

Sin embargo, la comunidad sanitaria pide a la ciudadanía que el estado de emergencia se interprete con moderación; pese al elevado número de contagios (al cierre de la presente edición, se han detectado más de 220.000 infectados en todo el mundo y más de 17.000 en España),los datos apuntan a una baja letalidad del virus (alrededor del 3 por ciento), que afecta en especial a personas vulnerables con el sistema inmunitario deprimido.

La medida de alerta pretende promover una coordinación sanitaria global que dé apoyo sobre todo a los países menos desarrollados y hace un llamamiento a los científicos para que busquen posibles tratamientos y vacunas. Numerosos centros de investigación de todo el mundo están trabajando en distintas estrategias terapéuticas. Se prevé que algunas podrán empezar a ensayarse en humanos en los próximos meses. En España, los grupos del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CReSA) del IRTA, en Barcelona, y el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, en Madrid, se han sumado a la lucha contra el SARS-CoV-2.

Pero ¿cuál es el conocimiento que se tiene hoy del virus? ¿Qué estrategias se están abordando para hallar vacunas y tratamientos contra la infección? ¿En qué estado de desarrollo se encuentran?

El nuevo coronavirus

El SARS-CoV-2 pertenece a una amplia familia de virus descritos por primera vez en los años sesenta del siglo pasado y que son responsables de varias afecciones respiratorias humanas, (el resfriado común, la bronquitis y la neumonía) y de algunos trastornos digestivos. Se trata de virus clásicos formados por una hebra de ARN envuelta por una estructura proteica que recuerda a la forma de la corona solar. Pueden infectar tanto a animales como a personas. De hecho, se sabe que el nuevo coronavirus es de origen animal y el brote inicial se sitúa en un mercado de mariscos de Wuhan. Aunque todavía no se ha identificado la especie animal de la que procede, sí se ha confirmado que puede transmitirse tanto de animal a persona (lo que se conoce como zoonosis) como de persona a persona, en este último caso, a través de las vías aéreas.

Existen antecedentes de otros dos coronavirus zoonóticos que, como el SARS-CoV-2, han causado infecciones graves e incluso mortalidad. Uno de ellos es el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV), detectado por primera vez en China el año 2002. Se propagó a más de treinta países y causó una enfermedad respiratoria aguda que en ocasiones derivó en una insuficiencia respiratoria grave. Se le asoció una letalidad de entre el 10 y el 11 por ciento. Aunque la enfermedad todavía no se considera erradicada, el brote cedió en 2004 y actualmente no hay registros de personas afectadas.

Diez años más tarde, apareció en Arabia Saudí el coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). Esta infección también ocasiona dificultades respiratorias que pueden derivar en neumonía y, en los casos más graves, provocar la muerte. Asimismo, se le asocian síntomas gastrointestinales, como diarrea. Su letalidad es elevada, del 35 por ciento, aunque la cifra podría estar sobreestimada dado que un gran número de personas infectadas no presentan ningún síntoma.

Actualmente, todavía no se ha autorizado una vacuna para ninguno de esos dos coronavirus. Los investigadores continúan buscándolas, sobre todo para el MERS-CoV, dada su alta mortalidad. De momento, hay tres vacunas que se encuentran en las fases I y II de los ensayos clínicos, en los que se evalúan la seguridad de la vacuna y la respuesta del sistema inmunitario humano.

Muchos de los conocimientos adquiridos en los brotes de SARS-CoV y MERS-CoV suponen un punto de partida importante para el diagnóstico y el desarrollo de terapias y vacunas contra el nuevo coronavirus. De hecho, este guarda una similitud genética del 80 por ciento con el SARS-CoV. Uno de los descubrimientos más relevantes sobre los coronavirus es que todos comparten una proteína conocida como espícula, o «S». Esta parece ser crucial en la infección, ya que le permite al virus acoplarse y fijarse a la superficie de las células que ataca, lo cual facilita su entrada en ellas. Según se ha observado, la proteína S se sitúa en la superficie de la envoltura del virus y parece ser clave a la hora de desencadenar la respuesta de nuestro sistema inmunitario. Este hecho la erige como una de las posibles dianas terapéuticas más importantes.

Estrategias de vacunación

Desde que investigadores del Centro Clínico de Salud Pública de Shanghái publicaran la secuencia completa del virus el pasado 10 de enero, organismos públicos y privados de todo el mundo han invertido grandes cantidades de dinero en el desarrollo de una vacuna. Las estrategias para conseguirlo son variadas, pero todas buscan generar inmunidad en el huésped humano mediante la inyección de una proteína vírica, de una parte del material genético del virus (ADN o ARN) o del propio virus atenuado. Como respuesta, las células del sistema inmunitario generan anticuerpos que reconocen estructuras víricas concretas y que, por tanto, pueden hacer frente a una infección futura.

La Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI), organismo internacional con sede en Noruega cuya misión es acelerar el desarrollo de vacunas contra infecciones emergentes, está financiando en la actualidad tres programas de investigación. El primero, liderado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. (NIAID), en colaboración con la empresa biotecnológica Moderna, está diseñando vacunas compuestas por secuencias víricas de ARN mensajero (ARNm). El segundo, llevado a cabo por la empresa farmacéutica Inovio, de EE.UU, se centra en vacunas compuestas por secuencias específicas de ADN. Y en el tercero, un equipo de la Universidad de Queensland está intentando fabricar una vacuna a partir de proteínas víricas obtenidas de cultivos celulares.

Además de esas iniciativas, otras compañías, como Johnson & Johnson y Drugmaker Novavax, o el mismo Hospital del Este de Shanghái, afiliado a la Universidad de Tongji, en colaboración con la compañía china Stermirna Therapeutics, han anunciado que se suman a la investigación de vacunas contra el SARS-CoV-2.

En España, el equipo dirigido por Luis Enjuanes, del CNB, en colaboración con la Escuela de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí, en Nueva York, intenta obtener una vacuna a partir del virus atenuado. El grupo de Enjuanes ya había investigado con anterioridad los genomas de SARS-CoV y MERS-CoV, hecho que les ha ayudado hace poco a identificar los genes responsables de la virulencia del nuevo coronavirus. Desde entonces, su objetivo consiste en emplear la ingeniería genética para eliminar estos genes y crear así virus atenuados. Estas nuevas versiones resultarían inocuas, por lo que podrían administrarse a humanos para estimular su sistema inmunitario.

Además del CNB, el grupo liderado por Joaquim Segalés, del CReSa y de la Universidad Autónoma de Barcelona, trabaja junto con científicos del Laboratorio Nacional de Galveston, en Texas, y del Centro Médico de la Universidad de Texas para buscar estrategias contra el SARS-CoV-2. Esta colaboración ha dado fruto a un primer artículo publicado en la revista F1000Research.

«La metodología que hemos usado es in silico. Esta se basa en realizar simulaciones computacionales para predecir qué compuestos nos podrían ayudar a prevenir o tratar la infección», ha explicado a Investigación y Ciencia Júlia Vergara, investigadora del CReSa involucrada en este estudio.

Ampliar imagen [Marta Consuegra]

Los autores han comparado secuencias de las proteínas víricas (deducidas a partir de los datos del genoma del virus) con secuencias de proteínas humana para predecir posibles interacciones entre ellas e identificar cuáles desempeñan un papel relevante en la infección. Basándose en el conocimiento previo de que el SARS-CoV se introducía en las células mediante la unión de la proteína S con el receptor de membrana ACE2 (enzima convertidora de la angiotensina 2), han analizado si la proteína S del nuevo virus también se uniría a este receptor. No solo han descubierto que sí lo hace, sino que, además, han localizado una secuencia de la subunidad S1 de la proteína S que se une al receptor ACE2 con mayor afinidad. Ello indica que este dominio de la proteína S podría convertirse en una buena diana terapéutica. Los autores quieren ahora desarrollar vacunas a base de secuencias proteicas (péptidos) correspondientes al dominio de S1 recién descubierto para que el organismo humano genere anticuerpos que impidan estas uniones.

En esta misma línea, tres estudios simultáneos han corroborado la interacción de la proteína S del SARS-CoV-2 con el receptor ACE2, tanto por medios informáticos como mediante cultivos celulares. En uno de ellos, Markus Hoffmann, del Instituto Leibniz para la Investigación de Primates, en Gotinga, y sus colaboradores sugieren además otras posibles dianas terapéuticas, como la proteasa TMPRSS2, que también parece facilitar la entrada del virus a la célula.

En esta frenética carrera contrarreloj, un grupo de la Universidad de Texas liderado por Jason McLellan acaba de publicar la estructura cristalizada de la proteína S del SARS-CoV-2. Este avance permite identificar las partes de la proteína S que están más expuestas y que, por tanto, son más accesibles a la hora de atacar el virus, por ejemplo, con anticuerpos.

Los métodos in silico se consideran herramientas muy útiles para generar primeras hipótesis en un plazo especialmente corto. Los datos obtenidos con ellos, combinados con los derivados de los ensayos in vitro y de la reciente cristalización de la proteína S, ofrecen la posibilidad de realizar un análisis integrado con datos de distintas procedencias, lo que ayuda a afinar la investigación de nuevas dianas terapéuticas.

Vergara ha explicado que, una vez identificados computacionalmente los compuestos que podrían prevenir la infección, deben realizarse los estudios preclínicos y validar, sobre todo en modelos animales, la funcionalidad y la efectividad de las predicciones in silico. La experta ha apuntado que centrarán sus estudios en la proteína S y en la actina (aunque están pendientes de la aprobación de financiación para continuar la investigación).

«Somos muchos los que estamos sumando esfuerzos para investigar el SARS-CoV-2. Algunos grupos han anunciado que en veinte meses, o incluso en cuarenta días, podría haber una vacuna comercializada. Esto es prácticamente imposible», ha señalado Vergara. «Este año puede que se consiga una primera vacuna experimental. Ahora bien, tendrá que someterse a los distintos estudios de seguridad, y eso lleva años.»

En busca de tratamientos

No cabe duda de que el desarrollo de una vacuna que evitara la infección y la propagación del virus es la manera más eficiente de detener el brote. Sin embargo, y dado que su desarrollo es lento y complejo, los científicos también investigan posibles terapias para las personas infectadas. «La Unión Europea está más interesada ahora en el tratamiento de la infección», ha afirmado Vergara. «De hecho, nosotros vamos a desarrollar también anticuerpos como medida terapéutica para bloquear la acción del virus en los pacientes.»

Actualmente, no existe ningún tratamiento para el SARS-CoV-2 más allá del cuidado sanitario para paliar los síntomas o el soporte vital en los casos más graves. No obstante, se están estudiando varios fármacos antivíricos autorizados para otras enfermedades, como la cloroquina (contra el paludismo) o el lopinavir (contra el VIH). El NIAID está explorando el empleo de remdesivir, desarrollado inicialmente para tratar pacientes de ébola y que ha resultado beneficioso en animales de laboratorio infectados con el SARS-CoV-2. Según The New England Journal of Medicine, el primer paciente infectado de Estados Unidos ha mejorado su estado de salud gracias a la administración intravenosa de remdesivir. Motivados por este estudio, en China han comenzado varios ensayos para evaluar la eficacia de esos antivíricos en pacientes; los resultados podrían publicarse a finales de este mes de abril.

Por su parte, el trabajo publicado por Segalés sugiere que un conocido fármaco, el ibuprofeno, podría ejercer actividad antivírica en los infectados, como ya se observó en los pacientes de ébola. Según los estudios de predicción bioinformática llevados a cabo por los investigadores, este fármaco se uniría a la actina, una proteína que forma parte del «esqueleto» celular y del que se sirve el SARS-CoV-2 para introducirse en la célula. A falta de corroborar estas afirmaciones con otros estudios preclínicos, los autores sugieren que la administración del ibuprofeno podría evitar de manera indirecta que la actina fuera utilizada por el virus.

Teniendo en cuenta que este tipo de epidemias surgen periódicamente, cabe plantearse cómo deberían de abordarse en el futuro. Se trata del tercer brote de esta familia de virus que ha sucedido en los últimos veinte años. «Es difícil prever exactamente el momento y el lugar en el que aparecerá un nuevo brote. Pero sí es muy probable que surjan más coronavirus en el futuro, más o menos en intervalos de diez años, como ha ido sucediendo con el SARS-CoV, el MERS-CoV y el SARS-CoV-2», ha apuntado Vergara.

Dada la elevada similitud genética de estos virus, los investigadores creen que debería invertirse en el desarrollo de vacunas que puedan reconocer distintos coronavirus e incluso inmunizarnos frente a futuros brotes de virus de la misma familia. Esta medida, junto con la mejora de los protocolos de supervisión de humanos y animales, podría evitar situaciones de gravedad como la que estamos viviendo actualmente.