Las personas que portan la variante genética ‘ApoE4’, responsable de la expresión de la isoforma E4 de la apolipoproteína E –esto es, la proteína ApoE4–, tiene un riesgo más de 12 veces mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, y si bien tanto el gen como su influencia sobre la enfermedad fueron descritos hace ya un cuarto de siglo, aún se desconoce qué causa esta relación. No en vano, que la proteína ApoE4 favorezca la acumulación de placas de proteína beta-amiloide en el cerebro no es suficiente. Muchas personas presentan una gran cantidad de estas placas sin llegar a padecer nunca el alzhéimer. Entonces, ¿qué ocurre? Pues según muestra un estudio llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (EE.UU.), lo que sucede es que la proteína ApoE4 ‘amplifica’ el daño provocado sobre las neuronas por los ovillos neurofibrilares de proteína tau. De hecho, parece que en ausencia de ApoE4, estos ovillos causan muy poco tóxicos. Un hallazgo importante dado que sugiere que la inhibición o bloqueo de la proteína ApoE4 es la clave para prevenir, o en su caso tratar, el daño cerebral en el alzhéimer –enfermedad que a día de hoy carece de tratamientos efectivos, menos aún de una cura.
Como explica David Holtzman, director de esta investigación publicada en la revista «Nature», «una vez la proteína tau se ha acumulado, el cerebro degenera. En nuestro trabajo hemos observado que una vez presente, ApoE amplifica la función tóxica de la proteína tau, lo que indica que si somos capaces de reducir los niveles de ApoE, entonces podremos detener el proceso de la enfermedad».
Tres variantes, ninguna buena
El objetivo del nuevo estudio fue evaluar el efecto de las variantes del gen ‘ApoE’ sobre las taupatías, esto es, las enfermedades que, como el alzhéimer, están caracterizadas por la presencia de ovillos neurofibrilares de proteína tau. Y para ello, utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para que produjeran grandes cantidades de ovillos neurofibrilares de proteína tau. Es más; también ‘extrajeron’ el gen ‘ApoE’ ratonil o lo reemplazaron con una de las variantes genéticas del gen en humanos: ‘ApoE2’, que supuestamente protege frente al alzhéimer; ‘ApoE3’, la variante más común en los seres humanos; y ‘ApoE4’, que dispara el riesgo de desarrollar la enfermedad.
Cumplida la edad de nueve meses, los ratones con las variantes humanas del gen ‘ApoE’ mostraron distintos grados de daño cerebral, por lo general una disminución del tamaño del hipocampo y de la corteza entorrinal –áreas cerebrales muy importantes para la memoria–. Y de acuerdo con los resultados, los portadores de la variante ‘ApoE2’ mostraron la menor neurodegeneración y los que portaban ‘ApoE4’ la mayor –mucho mayor.
ApoE amplifica la toxicidad de la proteína tau, por lo que si somos capaces de reducir los niveles de ApoE podremos detener el proceso de la enfermedadDavid Holtzman
Asimismo, los autores observaron que las células inmunes cerebrales de los ratones con la variante ‘ApoE4’ habían activado genes relacionados con la inflamación. Una activación que en los animales con la variante ‘ApoE3’ fue tan solo testimonial y que en aquellos sin el gen ‘ApoE’ ratonil fue prácticamente nula.
Como indica David Holtzman, «parece que ‘ApoE4’ causa un mayor daño que las otras variantes porque induce una respuesta inflamatoria mucho mayor, así como que esta inflamación es la responsable del daño. Pero todas las formas de ‘ApoE’, incluida ‘ApoE2’, son hasta cierto punto nocivas cuando la proteína tau se agrega y acumula. Por tanto, parece que lo mejor en esta situación es no tener ninguna ApoE en el cerebro».
Pero este efecto nocivo de la variante ‘ApoE4’, ¿es exclusiva de los ratones o también tiene lugar en humanos? Pues para averiguarlo, los autores examinaron los tejidos cerebrales de 79 personas que habían muerto en la última década a causa de una taupatía distinta del alzhéimer. Y lo que vieron es que, en el momento del deceso, las personas portadoras de ‘ApoE4’ mostraban un mayor grado de daño cerebral que aquellas con las otras variantes.
Prevenir o tratar
La proteína ApoE tiene por función transportar el colesterol a través de la sangre. Sin embargo, hay un número muy reducido de personas que no tienen un gen ‘ApoE’ funcional. El resultado es que tienen unos niveles muy elevados de colesterol, por lo que, en caso de no recibir tratamiento, corren un gran riesgo de morir jóvenes por una enfermedad cardiovascular. Sin embargo, parece que la falta de ApoE en sus cerebros no les supone ningún problema.
Como refiere el director de la investigación, «hay gente alrededor que no tiene ApoE y tienen una función cognitiva normal. Así que parece que no es necesaria para una función cerebral normal».
En definitiva, los resultados sugieren que la disminución específica de los niveles de ApoE en el cerebro podría ralentizar, o detener, la neurodegeneración. Incluso en aquellas personas con una gran acumulación de ovillos neurofibrilares de proteína tau. La mayoría de investigaciones para encontrar una terapia frente al alzhéimer se han centrado en las proteínas beta-amiloide y tau, siempre con resultados infructuosos. Y como recuerdan los autores, aún no se ha estudiado la posibilidad de utilizar la proteína ApoE como diana.
Como concluye David Holtzman, «una vez asumido que nuestros resultados serán replicados en otros estudios, creemos que la disminución de ApoE en los cerebros de las personas que se encuentren en las fases iniciales de la enfermedad podría prevenir la posterior neurodegeneración».
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