Para millones de personas con osteoartritis, el dolor y la rigidez pueden hacer que las actividades cotidianas sean cada vez más difíciles. Los tratamientos comunes, que incluyen medicamentos de venta libre e inyecciones de esteroides, pueden reducir los síntomas por un tiempo, pero no evitan que el daño articular subyacente progrese.
Nueva investigación de Yale sugiere un enfoque diferente. En un estudio publicado en Bioactive Materials, los científicos descubrieron que el medicamento lacosamida puede cumplir un doble propósito en la osteoartritis: reducir el dolor articular y al mismo tiempo revertir el daño en el cartílago. Los efectos fueron particularmente fuertes cuando el fármaco se administró directamente en la articulación utilizando un hidrogel especializado.
Por qué la osteoartritis daña el cartílago
La osteoartritis a menudo se describe como una afección causada por el desgaste, pero esa descripción deja fuera gran parte de la biología involucrada.
Dentro de una articulación sana, células conocidas como condrocitos ayudan a mantener el cartílago equilibrando continuamente la creación de tejido nuevo con la eliminación del material viejo. La osteoartritis rompe ese equilibrio. El cartílago comienza a descomponerse más rápido de lo que puede ser reemplazado, permitiendo eventualmente que los huesos se froten entre sí. A medida que la enfermedad avanza, algunos pacientes pueden requerir en última instancia procedimientos de reconstrucción articular como un reemplazo total de rodilla.
«Existe una gran necesidad insatisfecha en la osteoartritis», afirma el investigador principal del estudio y profesor Charles W. Ohse de Ortopedia y Rehabilitación, Chuan-Ju Liu, PhD. «Necesitamos terapias que no solo enmascaren el dolor, sino que cambien verdaderamente cómo progresa la enfermedad».
En la actualidad, ningún medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) puede detener el dolor de la osteoartritis y prevenir el desglose estructural del cartílago. El trabajo dirigido por Liu sugiere que podría ser posible abordar ambos problemas con una sola estrategia terapéutica.
Los investigadores reutilizaron un medicamento existente y lo combinaron con un gel avanzado diseñado para mantener el fármaco dentro de la articulación. El enfoque podría preservar potencialmente el tejido articular mientras proporciona un alivio del dolor sostenido sin depender de opioides adictivos.
Una proteína vinculada al dolor y a la pérdida de cartílago
La investigación se centra en Nav1.7, una proteína que funciona como un canal de sodio. Estos canales actúan como puertas microscópicas en las membranas celulares y desempeñan un papel importante en la señalización eléctrica.
Durante mucho tiempo se pensó que Nav1.7 operaba principalmente en células nerviosas especializadas que transmiten señales de dolor al cerebro. Sin embargo, trabajos más recientes de Liu y su equipo revelaron que la proteína también es muy activa en los condrocitos, las células responsables de mantener el cartílago.
Nav1.7 es relativamente silenciosa en las articulaciones sanas. En la osteoartritis, sin embargo, su actividad aumenta sustancialmente. Los investigadores descubrieron que esta actividad intensificada puede avivar la señalización del dolor mientras empuja a los condrocitos a descomponer el cartílago que normalmente ayudarían a preservar.
Eso hace de Nav1.7 un objetivo terapéutico inusual porque parece influir tanto en la sensación de dolor como en el deterioro físico del tejido articular.
«Cuando Nav1.7 se desregula, contribuye tanto a la degeneración articular como al dolor», dice Liu. «Nuestros hallazgos sugieren que Nav1.7 es un objetivo de doble acción. Al bloquear esta proteína individual, podemos calmar potencialmente los nervios del dolor y decirles a las células del cartílago que no solo dejen de descomponerse, sino que comiencen a repararse también».
Un fármaco para la epilepsia muestra potencial para la reparación del cartílago
En lugar de crear un medicamento completamente nuevo, el equipo de Liu probó fármacos que ya inhiben los canales de sodio. Entre ellos, la lacosamida produjo fuertes efectos biológicos a concentraciones considerablemente más bajas y ofreció un mejor perfil de seguridad que los fármacos más antiguos de la misma clase.
La lacosamida ya se utiliza como tratamiento para la epilepsia, pero los investigadores descubrieron que sus efectos sobre el cartílago dependían en gran medida de la dosis.
Más no era necesariamente mejor. A una concentración baja ideal, la lacosamida alentó a las células a producir proteínas implicadas en la construcción del cartílago a la vez que suprimía los procesos que descomponen el tejido. Cuando la concentración era demasiado alta o demasiado baja, esos beneficios comenzaban a desvanecerse.
«Esto nos dice que el sistema está finamente sintonizado», señala Liu. «Hay un rango óptimo donde el fármaco ayuda a restaurar el equilibrio sin sobrecorrección. Lo que destacó no fue solo su efectividad, sino la pequeña dosis necesaria».
Una investigación más detallada reveló que la lacosamida también cambia la forma en que se comunican las células. El fármaco estimuló la liberación de dos proteínas de señalización beneficiosas, HSP70 y midkina.
HSP70 ayuda a las células a responder al estrés y apoya la reparación de tejidos, mientras que la midkina ayuda a regular la inflamación y a proteger el tejido articular de la degeneración. Juntas, las proteínas parecen crear condiciones que son más favorables para mantener el cartílago.
«Estas proteínas crean un entorno de apoyo para el mantenimiento del cartílago», explica Liu. «Permiten que los efectos del fármaco se extiendan más allá de las células individuales e influyan en todo el tejido».
Un hidrogel inteligente mantiene el fármaco dentro de la articulación
El tratamiento oral con lacosamida fue efectivo en pruebas preclínicas, pero los medicamentos tomados por vía oral circulan por todo el cuerpo, aumentando el potencial de efectos no deseados en otras partes.
Por lo tanto, los investigadores investigaron la inyección intraarticular, que permite colocar el medicamento directamente dentro de la articulación afectada.
Aun así, había un problema significativo que superar. «La rodilla, que también es la ubicación más común para la osteoartritis, actúa naturalmente como un cubo agujeteado», dice Liu. «El sistema de drenaje del cuerpo puede eliminar los líquidos inyectados en la rodilla en cuestión de horas».
Para mantener el medicamento en su lugar por más tiempo, el equipo creó un hidrogel especializado hecho de Colágeno II. El material responde a la temperatura: permanece líquido mientras está dentro de una jeringa fría y luego se convierte en un material firme y gelatinoso al alcanzar la temperatura corporal.
Una vez dentro de la articulación, el gel actúa como un sitio de almacenamiento para la lacosamida, manteniendo el medicamento concentrado en el área afectada mientras lo libera gradualmente durante varias semanas.
«El hidrogel actúa como un reservorio local», dice Liu. «Mantiene el fármaco en su lugar en la ubicación donde más se necesita y lo libera lentamente con el tiempo. Transforma una píldora diaria en un tratamiento local duradero que se mantiene activo durante un mes o más».
En los mismos estudios preclínicos, una inyección del gel que contenía lacosamida cada cuatro semanas previno la pérdida de cartílago de manera más efectiva que tomar una dosis oral todos los días.
Para más detalles, consulte la fuente original de la historia: Yale School of Medicine.
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