Ellos sobrevivieron seis años y vencieron las estadísticas: El arma secreta contra el cáncer de páncreas

Febrero de 2020. Donna Gustafson llegó a una sala de emergencias en Australia con sospecha de deshidratación después de un largo vuelo. Los médicos descubrieron que tenía cáncer de páncreas. Nueve días después de regresar a Estados Unidos, se sometió a una cirugía para extirpar el tumor. Un día antes de que se suponía que debía comenzar la quimioterapia, sus médicos le ofrecieron algo completamente diferente: unirse a un ensayo clínico para una vacuna de ARNm personalizada, meses antes de que alguien hubiera oído hablar de las vacunas de ARNm contra el COVID-19.

«Fue una decisión obvia», dijo a NBC. «Sabía que, estadísticamente, las probabilidades estaban en mi contra».
Gustafson, ahora de 72 años y residente en Florida, fue la primera paciente en recibir una vacuna de ARNm contra el cáncer de páncreas. Seis años después, el cáncer no ha regresado. El año pasado, escaló el Monte Etna en Sicilia para celebrar su 50 aniversario de bodas.

«No tengo limitaciones en lo que puedo hacer. Para mí, fue un verdadero milagro», dijo.

Un cáncer altamente letal

El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más mortales conocidos por la medicina, y también un enemigo silencioso que generalmente se descubre drásticamente tarde. Menos del 13% de los diagnosticados sobreviven más de cinco años, y es la tercera causa principal de muerte por cáncer en Estados Unidos, con cifras en aumento. No existe una prueba de detección de rutina para la detección temprana, a diferencia de la colonoscopia o la mamografía, y los síntomas generalmente aparecen solo cuando la enfermedad ya está avanzada. Solo alrededor del 20% de los casos son operables, y la cirugía es una condición necesaria para participar en el ensayo de la vacuna.
«Este es un cáncer en el que nada ha funcionado realmente», dijo a CNN el Dr. Vinod Balachandran, director del Centro Olayan para Vacunas contra el Cáncer en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York y líder del ensayo. «La quimioterapia, la radiación, la terapia dirigida y las inmunoterapias existentes han fallado en su mayoría. Se necesitan con urgencia nuevos enfoques».
El ensayo de fase 1, la primera de tres etapas de ensayos clínicos, incluyó a 16 pacientes. Ocho desarrollaron una fuerte respuesta inmune a la vacuna, conocidos como respondedores, mientras que ocho no. Los datos de seguimiento después de 3.2 años se publicaron el año pasado en la revista «Nature», mostrando que los respondedores tenían una tasa de recurrencia significativamente menor que los no respondedores. En los últimos días, los datos de seguimiento extendidos del mismo ensayo, que cubren hasta seis años, se presentaron en la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer en San Diego.
La brecha entre los dos grupos es sorprendente. Siete de los ocho respondedores, o el 87.5%, siguen vivos. Por el contrario, entre los ocho pacientes que no respondieron a la vacuna, solo dos, o el 25%, siguen vivos, con una supervivencia media de 3.4 años. Es importante destacar: este no es un nuevo estudio, sino una actualización de seguimiento a largo plazo del mismo pequeño ensayo. Aun así, la evidencia de que la respuesta inmune ha durado seis años y que los pacientes continúan sobreviviendo es un hallazgo significativo en sí mismo.
La profesora Irit Ben-Aharon, directora del Centro Oncológico Fishman en el Campus de Atención Médica Rambam y jefa de neoplasias malignas gastrointestinales en el centro médico, dijo que el estudio es innovador en varios aspectos.
«El primero es el punto en el que el tratamiento entra en la línea de tiempo de la enfermedad, en la parte ‘adyuvante’, es decir, en la enfermedad localizada, después de la cirugía y la quimioterapia que sigue», dijo. «Esta es la ventana sagrada de tiempo para aumentar las posibilidades de curación y reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad, que es uno de los principales problemas en el cáncer de páncreas».
Según Ben-Aharon, «La tasa de recurrencia, es decir, la reaparición de la enfermedad después de la cirugía, es muy alta, y el tratamiento de la enfermedad microscópica puede erradicar la ‘semilla del problema’, esas células cancerosas que permanecen en el cuerpo y pueden causar la recurrencia de la enfermedad. El segundo aspecto es el mecanismo de acción, que está diseñado de acuerdo con las características del tumor original de cada paciente. En otras palabras, la vacuna no se produce de forma amplia y general para algún antígeno, sino para los antígenos del tumor del paciente individual».

¿Cómo funciona la vacuna?

La vacuna no está diseñada para destruir tumores existentes, sino para eliminar las células cancerosas que quedan en el cuerpo después de la cirugía y prevenir la recurrencia. Una vez extirpado el tumor, se envía a Alemania para su análisis genético. Luego se prepara una vacuna personalizada para cada paciente, basada en hasta 20 mutaciones únicas en el tumor de ese paciente. Esas mutaciones producen proteínas extrañas llamadas neoantígenos, que las células inmunes pueden reconocer como una amenaza. Después de recibir la vacuna, los pacientes también se someten a quimioterapia estándar.
Para comprender el mecanismo de la vacuna con mayor profundidad, es importante primero entender qué es el ARNm, un término que muchos recuerdan de las innovadoras vacunas contra el COVID-19. Es un código genético corto que da instrucciones a las células del cuerpo para producir una proteína específica. A diferencia de las vacunas preventivas, como la vacuna contra la gripe, una vacuna terapéutica contra el cáncer no está diseñada para prevenir la aparición de la enfermedad en primer lugar, sino para evitar que regrese.
El principal desafío es que las células cancerosas provienen del propio cuerpo, por lo que el sistema inmunológico no las identifica como un enemigo.
«Nuestro sistema inmunológico está programado para reconocer virus y patógenos como extraños, por lo que una vacuna le enseña a hacer algo que ya quiere hacer», explicó Balachandran. «Por el contrario, el cáncer somos nosotros. Se deriva de nuestros tejidos».
La idea de esta vacuna surgió de un descubrimiento que Balachandran publicó en «Nature» en 2017 sobre los raros pacientes que sobreviven al cáncer de páncreas durante años. En sus cuerpos, encontró células T que reconocían el cáncer y continuaban circulando en la sangre hasta 12 años después de la cirugía, evidencia de que el sistema inmunológico puede recordar el cáncer a largo plazo.
«Las proteínas extrañas que el tumor creó, los neoantígenos, fueron detectadas con éxito por las células inmunes y las hicieron atacar el cáncer», dijo Balachandran. «En la mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas, esto no sucede. El tumor ‘se esconde’. En los sobrevivientes a largo plazo, el mecanismo funcionó».
El estudio publicado el año pasado encontró que la vacuna generó células inmunes con una durabilidad extraordinaria. Su vida útil promedio se estimó en 7.7 años, y se espera que aproximadamente el 20% sobreviva más de una década en el cuerpo del paciente. Los datos presentados esta semana en la AACR refuerzan esa imagen, mostrando que esas células continúan funcionando activamente seis años después del tratamiento.
Lo que hace que la respuesta inmune sea especialmente efectiva es la cooperación entre dos tipos de células: las células T citotóxicas, o células CD8+, que atacan directamente las células cancerosas, y las células T auxiliares, o células CD4+, que fortalecen y prolongan su actividad.
«Creemos que una vacuna eficaz contra el cáncer necesita activar ambos tipos», dijo Balachandran.

«Salió de la nada»

Donna Gustafson no está sola. Donald Sarcone, un contador de Staten Island a quien se le diagnosticó cáncer de páncreas hace seis años después de que su esposa e hija notaron que se había puesto amarillo, también participó en el ensayo. El tumor había bloqueado su conducto biliar, un síntoma que generalmente aparece solo cuando el cáncer ya está afectando otros órganos.
«Fue como un mal sueño», dijo. «Pensé: solo tengo 60 años, juego al tenis, ando en bicicleta, tomo vitaminas. Salió de la nada».
Cuando le dijeron que era un candidato adecuado para el ensayo, no dudó.
«Simplemente dije: ¿Dónde firmo?».
Hoy tiene 67 años, todavía juega al tenis una vez a la semana y viaja con sus nietos.
«Hay días en los que olvido lo que pasé porque estoy sano y seguí adelante con mi vida», dijo.
En dos pacientes que respondieron a la vacuna, el cáncer regresó. Uno de ellos, que tuvo la respuesta inmune más débil y corta, murió de cáncer de páncreas que recurrió localmente. El hallazgo refuerza la hipótesis de que la fuerza y la duración de la respuesta inmune están vinculadas al resultado clínico, pero también muestra que la vacuna no es una solución absoluta.
«El hallazgo más importante es que quienes desarrollan una respuesta a la vacuna viven más tiempo que quienes no lo hacen», dijo a NBC el Dr. William Freed-Pastor del Dana-Farber Cancer Institute, quien no participó en el ensayo. Pero añadió: «Los resultados provienen de un grupo muy pequeño de pacientes. Se necesita más investigación».
«Siempre hay un subgrupo de personas con cáncer de páncreas que sobreviven más de cinco años, y eso es algo importante a recordar con cualquier tratamiento nuevo», dijo el Dr. Robert Vonderheide, presidente de la AACR y director del Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania. «Puede haber otro factor que explique por qué algunos pacientes responden y también por qué sobreviven».
Ben-Aharon también advirtió contra la sobreinterpretación de los hallazgos.
«A pesar del enorme potencial de este enfoque terapéutico, el camino para incorporarlo al estándar de atención aún es largo», dijo. «El estudio fue un ensayo de fase 1 en una población muy pequeña, 16 pacientes, y solo la mitad de los pacientes respondieron de manera fenomenal. Se necesitan estudios adicionales, en fases más avanzadas, para examinar el método en una población más grande, y especialmente para caracterizar a los pacientes que desarrollaron una excelente respuesta inmune y cuya enfermedad, por lo tanto, no recurrió, para que podamos aprender a seleccionar a los pacientes más adecuados para este tratamiento. El estudio nos da una gran dosis de optimismo, pero un optimismo cauteloso».

¿Qué sucede ahora?

BioNTech y Genentech ya han lanzado un ensayo global de fase 2 con unos 260 pacientes, que examinará la eficacia de la vacuna en comparación con la quimioterapia estándar. Al mismo tiempo, los investigadores de vacunas contra el cáncer en el Memorial Sloan Kettering están trabajando en la capacidad de producir vacunas de ARNm de forma independiente dentro del propio instituto, para ampliar el acceso a los ensayos y reducir la dependencia de las asociaciones con empresas farmacéuticas.
Otro equipo está trabajando en una vacuna universal que no es personalizada, sino que se dirige a la proteína KRAS, que es común en el 90% de los cánceres de páncreas. En un pequeño ensayo, alrededor del 85% de los participantes desarrollaron una respuesta inmune a la proteína, y se espera que un ensayo de fase 2 comience este año.
«Una vez que tenemos algo que parece efectivo, las células cancerosas encuentran una manera de sortearlo, y la solución es tener tantas herramientas como sea posible», dijo Vonderheide.
Según CNN, el Instituto Nacional del Cáncer anunció recientemente 200 millones de dólares en financiación para vacunas innovadoras contra el cáncer, siendo las vacunas de ARNm una parte central del esfuerzo. El impulso llega después de un período de incertidumbre causado por la presión política sobre la investigación relacionada con el ARNm en el último año.
«Seguimos aprendiendo cómo funcionan estas vacunas, y hay una creencia y una determinación reales en la comunidad de investigación del cáncer de páncreas de que podemos tratar esta enfermedad entrenando el propio sistema inmunológico del paciente», dijo Balachandran. «Pero el progreso continuo requiere investigación y pruebas continuas».
¿Y Donna Gustafson?
«Ahora estoy agradecida todos los días», dijo. «Cada día es maravilloso».